{"id":15225,"date":"2023-01-27T11:30:00","date_gmt":"2023-01-27T10:30:00","guid":{"rendered":"https:\/\/staging.wp-ibdm.nicolasg.fr\/?p=15225"},"modified":"2023-05-03T11:11:03","modified_gmt":"2023-05-03T09:11:03","slug":"myc-et-met-les-bonnie-and-clyde-du-foie","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/staging.wp-ibdm.nicolasg.fr\/fr\/myc-et-met-les-bonnie-and-clyde-du-foie\/","title":{"rendered":"MYC et MET, les “Bonnie and Clyde” du foie"},"content":{"rendered":"\t\t
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L\u2019\u00e9quipe Maina publie dans Cell Death and Disease<\/em>. Les chercheurs ont identifi\u00e9 un nouveau m\u00e9canisme de coop\u00e9ration g\u00e9nique \u00e0 l\u2019origine du carcinome h\u00e9patocellulaire.<\/strong><\/p>\n

Dans le cadre d\u2019une collaboration avec les laboratoires des Drs K. Wangensteen (USA), G. Barrera et S. Pizzimenti (Italie), nous avons utilis\u00e9 une m\u00e9thode puissante pour transfecter in vivo des h\u00e9patocytes, dans un mod\u00e8le de souris pr\u00e9sentant des niveaux d\u2019expression augment\u00e9s d\u2019une RTK. Nous avons montr\u00e9 : 1) comment MYC<\/em> et MET<\/em> coop\u00e8rent, d’un point de vue fonctionnel, au cours du processus de tumorigen\u00e8se h\u00e9patique et 2) l’effet cytotoxique du ciblage combin\u00e9 de MYC et MET, en comparaison \u00e0 un effet cytostatique partiel obtenu lors du ciblage individuel. Les r\u00e9sultats obtenus peuvent \u00eatre particuli\u00e8rement pertinents pour un sous-groupe de patients atteints de CHC caract\u00e9ris\u00e9 par des niveaux \u00e9lev\u00e9s de MYC et MET, que nous avons identifi\u00e9 dans des cohortes distinctes. <\/strong><\/p>\n

Ce travail a \u00e9t\u00e9 comment\u00e9 par la Fondation ARC : MYC et MET, \u00ab Bonnie and Clyde \u00bb h\u00e9patiques\u2026<\/strong><\/a><\/p>\n

MYC et MET coop\u00e8rent pour provoquer un carcinome h\u00e9patocellulaire pr\u00e9sentant des caract\u00e9ristiques mol\u00e9culaires et des vuln\u00e9rabilit\u00e9s distinctes<\/strong><\/p>\n\t\t\t\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t

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R\u00e9sum\u00e9<\/h3>\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t
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L\u2019activation accrue du facteur de transcription MYC et du r\u00e9cepteur tyrosine kinase MET fait partie des \u00e9v\u00e9nements fr\u00e9quemment observ\u00e9s dans le carcinome h\u00e9patocellulaire (CHC). Chaque g\u00e8ne agit individuellement comme moteur de l\u2019initiation et de la progression du cancer du foie. Cependant, leur alt\u00e9ration concomitante dans le CHC n\u2019a pas \u00e9t\u00e9 explor\u00e9e, ni document\u00e9e fonctionnellement. Ici, nous avons analys\u00e9 les bases de donn\u00e9es de cinq cohortes humaines ind\u00e9pendantes de CHC et avons identifi\u00e9 un sous-groupe de patients pr\u00e9sentant des niveaux \u00e9lev\u00e9s de MYC<\/em> et MET<\/em> (MYC high<\/sup>\/MET high<\/sup><\/em>) caract\u00e9ris\u00e9s par un mauvais pronostic. Cette observation clinique nous a pouss\u00e9 \u00e0 explorer la fonctionnalit\u00e9 de la coop\u00e9ration entre MYC<\/em> et MET in vivo. Pour cela, nous avons eu recours \u00e0 un mod\u00e8le g\u00e9n\u00e9tique g\u00e9n\u00e9r\u00e9 dans notre laboratoire (R26 stopMet), dans lequel les niveaux d’expression de MET de type sauvage sont augment\u00e9s suite \u00e0 la d\u00e9l\u00e9tion g\u00e9n\u00e9tique d\u2019une cassette stop. Nous avons r\u00e9alis\u00e9 une injection hydrodynamique dans la veine de la queue des souris R26 stopMet<\/em><\/sup> permettant ainsi l\u2019expression de MYC<\/em> dans ce contexte g\u00e9n\u00e9tique. Les r\u00e9sultats ont montr\u00e9 que l\u2019augmentation de l\u2019expression de MYC<\/em> et MET dans les h\u00e9patocytes est suffisante pour induire un processus de tumorigen\u00e8se h\u00e9patique, m\u00eame en l\u2019absence de l\u00e9sions pr\u00e9existantes, associ\u00e9es \u00e0 un \u00e9tat pathologique chronique. De mani\u00e8re intrigante, l\u2019expression ectopique de MYC<\/em> dans les tumeurs MET<\/em> augmente l\u2019expression du marqueur de prolif\u00e9ration Mki67<\/em> et engendre la perte de Afp, Spp1, Gpc3, Epcam<\/em> accompagn\u00e9e d\u2019une augmentation des niveaux de Hgma1, Vim<\/em> et Hep-Par1. Nous avons \u00e9galement constat\u00e9 un changement dans l\u2019expression de points de contr\u00f4le immunitaires sp\u00e9cifiques,<\/em> une augmentation des r\u00e9ponses de co-inhibition lymphocytaire Ctla-4<\/em> et Lag3<\/em> et des r\u00e9ponses de co-stimulation Icosl<\/em> des cellules tumorales. Nous documentons in vitro la vuln\u00e9rabilit\u00e9 de certaines lign\u00e9es cellulaires humaines de CHC \u00e0 un ciblage combin\u00e9 de MYC et MET. D\u2019un point de vue m\u00e9canistique, le blocage combin\u00e9 de MYC et MET convertit un effet cytostatique partiel, d\u00e9clench\u00e9 par le blocage individuel de MYC ou MET, en un effet cytotoxique. L’ensemble de ces r\u00e9sultats met en \u00e9vidence l’existence d’un sous-groupe de CHC caract\u00e9ris\u00e9 par MYC high<\/sup>\/MET high<\/sup><\/em> et documente la coop\u00e9rativit\u00e9 fonctionnelle entre MYC et MET dans la tumorigen\u00e8se du foie. Ainsi, nous montrons que le mod\u00e8le MYC- R26 Met<\/sup><\/em> est pertinent pour \u00e9tudier la biologie du CHC, la classification des patients et le traitement.<\/p>\n\t\t\t\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t

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En savoir plus<\/h3>\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t
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Celia Sequera1,#<\/sup>, Margherita Grattarola1,2,#<\/sup><\/strong>, Agnes Holczbauer3<\/sup>, Rosanna Dono1<\/sup>, Stefania Pizzimenti2<\/sup>, Giuseppina Barrera2<\/sup>, Kirk Wangensteen3,*<\/sup>, and Flavio Maina1,*<\/sup><\/a>
1<\/sup> Aix-Marseille Univ, CNRS, Developmental Biology Institute of Marseille (IBDM), Turing Center for Living Systems, Parc Scientifique de Luminy, Marseille (France).
2<\/sup> Department of Clinical and Biological Science, University of Turin, 10125 Turin (Italy).
3<\/sup> Division of Gastroenterology, Department of Medicine, Mayo Clinic, Rochester, (USA).
#<\/sup> These authors contributed equally to this work.<\/p>\n

Cell Death and Disease<\/strong> 2022 Nov 24;13(11):994. doi: 10.1038\/s41419-022-05411-6.<\/p>\n\t\t\t\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t

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Contact<\/h3>\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t
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Flavio Maina<\/a><\/div>\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t
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L\u00e9gende de la figure<\/h3>\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t<\/div>\n\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t<\/section>\n\t\t\t\t
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L’augmentation concomitante de l’expression de MYC<\/em> et MET<\/em> dans des h\u00e9patocytes d\u00e9clenche la tumorigen\u00e8se chez la souris.<\/strong> Le sch\u00e9ma illustre le protocole d\u2019injection hydrodynamique dans la veine de la queue (HTVI) utilis\u00e9 chez les souris R26 stopMet<\/sup><\/em> avec les plasmides Cre<\/em>, Myc<\/em> ou Cre+Myc<\/em>.<\/p>\n\t\t\t\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t<\/div>\n\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t<\/section>\n\t\t\t\t<\/div>\n\t\t","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

Une nouvelle coop\u00e9ration g\u00e9nique agissant sur le cancer du foie a \u00e9t\u00e9 d\u00e9couverte chez des patients et document\u00e9e fonctionnellement in vivo<\/p>\n","protected":false},"author":3,"featured_media":15228,"comment_status":"open","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"footnotes":""},"categories":[],"tags":[],"class_list":["post-15225","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","hentry","ibdm_team-team-14"],"acf":[],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/staging.wp-ibdm.nicolasg.fr\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/15225","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/staging.wp-ibdm.nicolasg.fr\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/staging.wp-ibdm.nicolasg.fr\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/staging.wp-ibdm.nicolasg.fr\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/users\/3"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/staging.wp-ibdm.nicolasg.fr\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=15225"}],"version-history":[{"count":9,"href":"https:\/\/staging.wp-ibdm.nicolasg.fr\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/15225\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":15260,"href":"https:\/\/staging.wp-ibdm.nicolasg.fr\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/15225\/revisions\/15260"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/staging.wp-ibdm.nicolasg.fr\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/media\/15228"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/staging.wp-ibdm.nicolasg.fr\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=15225"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/staging.wp-ibdm.nicolasg.fr\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=15225"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/staging.wp-ibdm.nicolasg.fr\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=15225"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}